В A Plague Tale: Innocence игрок берет на себя управление Амицией де Руне с точки зрения третьего лица. Большую часть игры игрокам приходится использовать скрытность, чтобы избежать враждебных столкновений, поскольку враги мгновенно убьют Амицию, если поймают ее. Амиция оснащена пращой, которая может бросать камни, чтобы разорвать цепи, отвлечь внимание или оглушить охранников на время, достаточное для того, чтобы крысы устроили на них засаду; она также может убивать врагов выстрелом в голову, если их голова незащищена.

Игра состоит из серии головоломок на выживание, которые в основном состоят из того, что игроку приходится использовать определенные методы, чтобы отпугнуть или отвлечь полчища голодных крыс, чтобы получить доступ к новым областям или направить их к врагам. Основным методом отпугивания крыс является огонь, поскольку они редко попадают в радиус действия горящих факелов и жаровен. Амиция может создавать специальные боеприпасы и припасы, в том числе воспламеняющие серные камни, которые воспламеняют жаровни, бомбы-вонючки, привлекающие крыс, или средства пожаротушения для тушения факелов, которые несут враги. Младший брат Амисии, Хьюго, может быть направлен на выполнение определенных задач, когда Амиция занята, а также может получить доступ к определенным областям, к которым она не имеет доступа. Однако это рискованно, так как Хьюго начнет паниковать, если оставить его одного, и может привлечь нежелательное внимание. Позже в игре игрок может взять на себя управление Хьюго, который не может создавать предметы, но может управлять крысами и пробираться через небольшие пространства.